抗艾药研发新靶点？中国学者发现新型抗艾病毒蛋白

喵小酱

      抗艾滋病药物研发有了新靶点。近日，中国学者发现人类细胞中的一种新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1。它有多重抗病毒功能，可抑制艾滋病毒DNA复制，并抑制新生病毒颗粒的新一轮感染。这有望成为抗艾滋病毒药物开发的新方向。课题组负责人接受新京报记者采访时表示，研究团队正在基于此项研究成果，进行小分子药物筛选。如进展顺利，三到五年可走到临床前试验阶段。

新型抗艾滋病毒蛋白“万里挑一”

　　该项研究成果由清华大学药学院谭旭课题组与复旦大学周峰课题组、美国乔治梅森大学吴云涛课题组合作发现。

　　谭旭告诉记者，该研究首次发现并证实了PSGL-1是一个具有全新抗病毒机制的抗艾滋病毒蛋白。它具有多重抗病毒功能，包括抑制艾滋病毒DNA复制和抑制新生病毒颗粒的新一轮感染。

　　研究团队通过比较人体免疫细胞感染艾滋病毒前后的细胞蛋白水平，在总共鉴定出的大约14000种蛋白中，找到了近千个蛋白有显著变化。然后，通过与其他多个数据库比对，筛选出一个在艾滋病毒侵染中功能未知的蛋白-PSGL-1。

　　在这项最新的研究中，研究者发现高水平的PSGL-1能够抑制病毒感染前期的DNA合成。更重要的是，在新产生的病毒释放时，PSGL-1能被一并包裹到释放的病毒中，从而进一步并更强烈地抑制新一轮的病毒感染。

有望成为抗艾药物研发新方向

　　这并非人类首次发现抗病毒蛋白。近十多年来，科学家们发现了病毒宿主细胞中的几个抗病毒蛋白。这类蛋白在一定条件下，能从艾滋病毒生活周期的各个阶段抑制病毒复制。

　　但“道高一尺，魔高一丈”。艾滋病毒也进化出了相应的拮抗机制，几乎每种蛋白都能够被艾滋病毒的一种辅助蛋白“盯梢”，例如，APOBEC3G会被Vif蛋白降解。通过降解这些蛋白，艾滋病毒巧妙地避开了天然免疫系统，最终成功地感染细胞并完成复制。

　　PSGL-1也不例外。“狡猾”的艾滋病毒通过其附属蛋白Vpu，对PSGL-1进行结合并促进PSGL-1的降解，从而逃逸PSGL-1的抗病毒功能，使PSGL-1“武功尽废”。

　　这次的研究发现，为艾滋病药物研发提供了新的靶点。谭旭透露，目前研究团队正在筛选小分子药物，“如果有一个小分子化合物能够抑制艾滋病毒蛋白，让它无法破坏抗病毒蛋白，就可以把抗病毒蛋白拯救出来，让它重新发挥抗病毒的功能，这样有可能找到非常有效的新型抗艾滋病药物。”

　　■ 对话

　　课题组负责人、清华大学药学院研究员谭旭

　　人体试验至少需要七八年时间

　　谈新发现

　　可抑制新生病毒下一轮感染

　　新京报：研究过程大概是怎样的？

　　谭旭：研究是2014年回国后开始的，历时五年。这次的发现，为艾滋病药物研发提供了新的靶点，另外也能帮我们理解人体免疫系统是如何干预病毒的、防御机制是如何运作的，对其他病毒的研究也有借鉴作用。

　　抗病毒蛋白功能非常强大，艾滋病毒没办法绕过它，必须进化出破坏的机制，把它清除掉，要不然病毒就无法复制和生存。如果有一个小分子化合物能够抑制艾滋病毒蛋白，让它无法破坏抗病毒蛋白，就可以把抗病毒蛋白拯救出来，让它重新发挥抗病毒的功能，这样有可能找到非常有效的新型抗艾滋病药物。

　　研究成果发表后，接下来我们要进行小分子药物的筛选，希望能找到，找到就可以申请专利，然后进一步转化。快的话，三五年走到临床前阶段，等到人体试验至少要七八年。

　　新京报：新发现和“鸡尾酒疗法”有什么不同？

　　谭旭：有很好的互补作用，但机制完全不一样。“鸡尾酒疗法”的药物绝大多数都是作用于病毒本身，艾滋病毒很容易突变，产生抗药性。

　　而以抗艾滋病毒蛋白为靶点的药物，是作用于宿主细胞蛋白，也就是人体自身细胞，如果研发成功，可能不容易产生抗药性。

　　新京报：科学家也发现过其他类型的抗艾滋病毒蛋白？

　　谭旭：对，每一种发现都是很重要的，都提供了新的抗病毒靶点。不过，以前发现的蛋白一般是抑制病毒生活周期的某一步，而这次发现的PSGL-1蛋白有多重抗病毒功能，既可以抑制早期病毒基因的合成，也可以抑制后期新生病毒下一轮的感染能力。

　　抑制新生病毒进行下一轮感染，这个能力特别强大。PSGL-1蛋白相当于“特洛伊木马”，潜伏到新的艾滋病毒颗粒里面去，让病毒子子孙孙都受到抑制作用。

　　谈艾滋病研究

　　难点在于艾滋病毒高度变异性

　　新京报：目前全球艾滋病毒研究的主要方向是什么？

　　谭旭：现在艾滋病毒研究有两个主要方向，一是寻找新的抗病毒药物，根治艾滋病；另一个方向就是寻找艾滋病疫苗，预防艾滋病。

　　现有的组合治疗药物（鸡尾酒疗法）能很大程度上缓解病人的症状但是无法根治艾滋病，而且患者终身服药，有产生抗药性的风险，如果产生抗药性，现有药物就没用了。

　　最关键的是，现有药物无法根治艾滋病，所以我们希望能找到新的更好的艾滋病治疗药物。现在不敢说，艾滋病有可能会治愈。但就像很多其他病一样，老的药可能慢慢失效，所以需要开发新药。我们也在研究其他方法，看能不能直接治愈艾滋病，困难还是蛮大的。

　　新京报：对艾滋病毒的研究难点在哪里？

　　谭旭：研究的主要难点在于艾滋病毒变异特别快，很容易对现有药物产生抗药性，对现有抗体或疫苗，病毒也可通过改变自身，逃逸免疫作用。

　　原本，抗体可以通过病毒表面的蛋白等识别艾滋病毒，就像一个锁配一把钥匙，但如果锁的形状经常改变，钥匙就开不了这把锁。艾滋病毒能不停伪装自己，让免疫系统认不出它，这就是为什么疫苗这么难开发。

　　同时，艾滋病毒攻击人体免疫系统，不断破坏患者体内的免疫细胞，使患者丧失免疫功能，这进一步削弱了人体免疫系统的“战斗力”。

　　艾滋病毒是个很“聪明”的病毒。它善变，进化也快。我们越研究越觉得它有很多“聪明”的机制，可以逃逸人体免疫系统。这也是根治或者预防艾滋病毒的困难所在。

　　此外，艾滋病毒在国内是安全等级比较高的病毒，需要有一定的实验条件才能研究，这也是很多实验室存在困难的地方。

　　谈新技术应用

　　基因编辑10年内或可用于艾滋病临床治疗

　　新京报：你认为，下一步艾滋病研究的方向会是什么？

　　谭旭：艾滋病毒研究还有很多路要走，艾滋病研究这么多年，不光是开发出了30多种药物，把艾滋病从致命的疾病，变成“慢性病”，吃药就能维持正常生活。

　　另外，艾滋病研究对整个生物医药科学也产生了深远影响，开发出了很多的技术，比如分子生物学的研究工具，加深了对我们自身免疫系统的了解，对整个生物医学的进展有非常大的促进作用。这些不能仅仅通过研发了多少个药来衡量，它对整个生物医药的推动是贡献非常大的，其中也涌现出了好几个诺贝尔奖。

　　新京报：现在生物医学的发展，会不会反过来促进艾滋病毒研究的进展？

　　谭旭：对，像基因编辑技术，有很多科学家都想把它用于艾滋病研究，把艾滋病毒的基因进行突变，把病毒给清除掉。基因编辑是现在非常活跃的领域，我相信，不到10年，这项技术有可能应用到临床治疗艾滋病。

　　基因编辑技术是双刃剑，作为一个强大的工具有可能被滥用，需要生物医学专家和真正了解的人制订规范，在好的规范约束下，它可以成为造福人类的利器。

　　■ 人类抗艾简史

　　●1981年

　　美国疾病预防控制中心在《发病率与死亡率周刊》上登载5例艾滋病人的病例报告，这是世界上第一次有关艾滋病的正式记载。

　　●1983年

　　法国和美国的科学家分别分离出了艾滋病病原体——人类免疫缺陷病毒，即HIV。

　　●1985年

　　一位到中国旅游的外籍人士患病入住北京协和医院后死亡，后被证实死于艾滋病，这是中国第一次发现艾滋病病例。

　　●1996年

　　美籍华裔科学家何大一提出鸡尾酒疗法，使艾滋病患者生命得以延长，这是目前控制艾滋病最有效的办法。

　　●2007年

　　出现迄今唯一一例“治愈”的艾滋病患者“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗。布朗同时患有艾滋病和白血病，2007年在柏林接受放射疗法和干细胞移植，后来两种疾病均消失。但此后对其他多名患者开展的类似尝试都未获成功。

　　●2019年

　　一名被称为“伦敦病人”的艾滋病患者经过治疗，已18个月未检测到艾滋病病毒。他可能成为继“柏林病人”之后被治愈的第二名艾滋病患者。